Lincoln Burrows-t Terrence Steadman, Amerika alelnöknőjének bátyjának meggyilkolásával vádolják. Erős bizonyítékokat hoznak fel ellene (pl: biztonsági kamera felvétele), és a fegyver elsütését súlyosbító körülménynek tekintve gyilkosságért halálra ítélik.

Bár Lincoln hajthatatlanul állította ártatlanságát, és hogy tőrbe csalták, arra ítélték, hogy a Fox River börtönben várja meg kivégzését. Ártatlanságában még a fia sem hisz, csak Lincoln testvére, Michael Scofield aki szabadulási tervet készít.

Michael, aki szerkezeti mérnökként dolgozott a Fox River börtön átépítésében, egész teste tetoválásában elrejti a börtön teljes alaprajzát. Miután lakásán minden bizonyítékot megsemmisített, fegyveres rablást követ el egy bank ellen, hogy ő is sittre kerüljön a bátyja mellé. Rabként rövid ideje van a különböző akadályok leküzdésére és a megfelelő kapcsolatok kiépítésére a rabok és a börtön dolgozói közt, hogy sikeresen ki tudja szabadítani a bátyját.

Míg Michael a börtön falain belül tesz meg mindent bátyja kiszabadításáért, gyerekkori barátjuk az ügyvéd Veronica Donovan kívülről próbálja felfedni az összeesküvést, mely Lincolnt börtönbe juttatta. Felfed egy sor rejtélyes balesetet, melynek eredményeképpen titkos ügynökök kezdik üldözni.

A cselekmény két fő szálon halad, amely Veronica legális és Michael illegális harcát mutatja be Lincoln életéért.